国外生物制药网站FiercePharma近日发表文章，对未来十年最重磅的TOP15专利悬崖进行了解读。文章指出，展望未来十年，一些超重磅药物将从专利悬崖上跌落，包括2020年最畅销药物中的4款：Humira、Keytruda、Revlimid、Eliquis。

  1、Humira制药商：艾伯维2020年销售额：198亿美元（美国161亿美元）关键专利有效期：2023年自2017年9月艾伯维与安进签订第一份Humira生物类似药协议以来，根据协议，安进将于2023年1月在美国市场率先推出生物类似药，其他制药商的生物类似药也将于2023年不同时间点陆续进入美国市场。截至目前，艾伯维已至少签订了8份协议，这中间还包括勃林格殷格翰、迈兰、山德士等。与此同时，艾伯维还面临着患者权益倡导组织、立法者和更多人士对Humira专利围墙进行审核检查。据称，艾伯维目前拥有257项与Humira有关的专利，最后一项将于2034年到期，其中近一半是从2014年开始的。艾伯维已经为应对Humira专利悬崖做了多年的准备，马上就要来临的生物类似药竞争是该企业决定2019年以630亿美元收购艾尔建的一个驱动力。现在，艾伯维正致力于提高高利润的肉毒素产品Botox以及2款免疫学后继产品Skyrizi和Rinvoq的销量。艾伯维预计，后2种产品在2025年将能够合计产生150亿美元的收入。尽管在欧洲已经面临生物类似药竞争，但Humira在2020年仍创造了198亿美元的收入，在美国收入为161亿美元。2、Keytruda制药商：默沙东2020年销售额：143.8亿美元关键专利有效期：2028年Keytruda于2014年首次获得美国FDA批准，目前仍处于增长轨道。由于药物有多种适应症，包括转非小细胞肺癌（已被确立为新诊断患者的标准护理方案）、肾癌、黑色素瘤、膀胱癌及其他多种类型癌症。一份证券文件显示，截至3月底，超过1450项临床试验正在30多种癌症类型中测试这款PD-1抑制剂，其中超过1050项试验将其与其他抗癌药联合用药。目前，Keytruda在转移性疾病方面的研究仍在继续。但分析的人表示，真正的增长机会在于围手术期，即新辅助治疗和辅助治疗。默沙东需要在2028年该药跌落专利悬崖之前准备好。其他竞争对手已经跃跃欲试，其中，加拿大公司PlantForm Corporation最近宣布与巴西卫生部的Bio Manguinhos/Fiocruz合作，为巴西市场开发Keytruda的生物类似药。悉尼的NeuClone制药公司与印度血清研究所合作开展了十个生物类似药项目，其中一个就是Keytruda。默沙东一些内部研发项目可能有助于增强竞争性，这中间还包括15价肺炎球菌疫苗V114，它可以与辉瑞的超级疫苗Prevnar 13和新批准的20价疫苗Prevnar 20抗衡。P2X3受体拮抗剂gefapixant目前正在接受美国FDA对慢性咳嗽适应症的审查，该药在广泛的疾病中也有潜在应用。但这些都不足以填补Keytruda的收入空缺，因此默沙东也在寻找业务发展机会。最近，默沙东通过将其女性健康、生物类似药和老牌药物分拆成Organon公司，筹集了90亿美元现金。不久前，默沙东以约19亿美元的价格收购Pandion Therapeutics，获得了一种治疗自身免疫性疾病的IL-2药物。该公司最近还斥资27.5亿美元收购VelosBio，开发出一种潜在首创的ROR1抗体偶联药物。3、Revlimid制药商：百时美施贵宝(BMS)2020年销售额：121亿美元关键专利到期时间：2025年至2026年2019年初，BMS以740亿美元并购新基时，Revlimid的未来显得模糊不清。此后，与仿制药制造商达成的一系列和解以及在美国专利诉讼的一次大胜，消除了一些不确定性。Revlimid用来医治多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征和其他疾病，在2020年取得了辉煌的业绩，创造了约121.5亿美元的销售额。穆迪分析师预测，尽管如此，该药的风头正在迅速消退，仿制药商将在2025年至2026年间推出仿制产品。2年前BMS宣布收购新基时，Revlimid就是一款存在争议的产品。投资者指出，Revlimid的专利威胁可能会对销售造成重大打击。但就在几个月后，美国专利商标局驳回了印度仿制药巨头雷迪博士实验室（Dr. Reddys Laboratories）针对3项专利发起的挑战，使Revlimid躲过了一劫。到2020年9月，BMS与雷迪博士达成协议，允许该公司在2022年3月后“限量”推出Revlimid仿制药。对于上述4家仿制药商Nacto、Alvogen、雷迪博士、太阳制药来说，所有的协议将在2026年1月31日到期，届时，这一些企业可以自由销售“不限量”的Revlimid仿制药。与此同时，Revlimid在2020年的成功归功于价格持续上涨，至少在某些特定的程度上是如此。该药于2005年首次获得批准，由新基以每片215美元的价格推出。美国国会调查人员在去年9月份称，在随后的几年里，超过20次的提价使每片药物的成本涨到了750美元以上。4、Eliquis制药商：百时美施贵宝/辉瑞2020年销售额：92亿美元关键专利到期时间：2027年至2029年Eliquis的仿制药已经获得了美国FDA的初步批准。但由于和解以及去年的一场关键诉讼，BMS/辉瑞至少在2026年之前能够抵御住低价仿制药的竞争。自从首次获批以来，这款抗凝血剂慢慢的变成了辉瑞和BMS的明星产品。在2020年，Eliquis销售额为91.7亿美元，与2019年相比增长了16%，成功跻身2020年全球五大畅销药物之列。但多年来双方一直在努力抗击仿制药商。例如，2017年，BMS和辉瑞对25家申请FDA批准其仿制药的公司发起了专利侵权诉讼。同年8月，美国专利商标局授予Eliquis一项关键物质成分专利，将专利期限从2023年2月延长至2026年11月。该药还有一项配方专利，到2031年才到期。BMS正面临着十年来最大专利悬崖中的三个，分别是Eliquis、Revlimid、Opdivo。迫在眉睫的仿制药攻击，让BMS斥资740亿美元收购新基、斥资131亿美元收购MyoKardia。辉瑞对即将出现的仿制药竞争也并不陌生。预计到2026年，该公司将面临自己的专利悬崖，这中间还包括Eliquis、Xtandi、Prevnar 13。对于辉瑞来说，Eliquis在2020年带来了49亿美元，比上一年增加18%。分析师预测，由于从2026年开始的专利到期，辉瑞将损失高达200亿美元的销售额。5、Eylea制药商：拜耳/再生元2020年销售额：83.6亿美元关键专利到期时间：2025年至2026年Eylea已经在与诺华的新一代眼科药物Beovu进行较量，但该药的最大威胁可能会在2025年到2026年来临——来自诺华仿制药单元山德士开发的一款处于后期阶段的生物类似药。Eylea在美国拥有三项配方专利，将于2026年3月至2027年6月到期，另外一项在欧洲的专利也将于2027年6月到期。在美国还有三项“治疗方法”专利，将于2032年1月至5月到期，另一项制造专利将于2026年3月到期。仿制药及生物类似药倡议（Generics and Biosimilarsintiative，GaBI）则提供了另一份数据，该组织4月份报告称，Eylea的专利将于2028年在美国到期、2025年在欧洲到期。目前，已有多家仿制药商正在开发Eylea生物类似药。山德士在5月份表示，将很快启动3期研究的患者入组。韩国Samsung Bioepis于去年6月底启动了Eylea生物类似药SB15的后期临床研究，预计明年4月结束。Alteogen、Celltrion和Samchundang Pharm也在开发Eylea生物类似药。Celltrion候选药物CT-P4的3期研究预计将于今年11月结束，而Alteogen的药物目前处于1期阶段，该公司目标是2025年在欧洲销售其产品。在美国，安进预计将于2022年4月完成其生物类似药的3期临床试验。另一个潜在威胁来自罗氏Lucentis的生物类似药。此外，美国FDA去年11月表示，将对Samsung Bioepis和渤健的Lucentis生物类似药SB11的申请进行审核检查，该产品的标准审查期为12个月。6、Stelara制药商：强生2020年销售额：77亿美元关键专利到期时间：2025年至2026年Stelara用来医治斑块型银屑病、银屑病关节炎和克罗恩病，但穆迪分析师认为，在2025年至2026年间有极大几率会出现生物类似药。强生在其2020年向美国证券交易委员会提交的年度文件中表示，该药的最后一项专利将于2023年到期。考虑到附加专利的排他性或生物类似药的挫折，许多仿制药商并不总是能够在专利到期时推出仿制产品。目前，有许多仿制药商正在开发Stelara的生物类似药，韩国Celltrion似乎最为领先，其药物已经在3期临床试验，将于2022年下半年完成。随着生物类似药竞争的来临，强生致力于提高Stelara和其他免疫学药物的销售量。今年早一点的时候的第四季度财务报表电话会议上，强生指出，Stelara销售额增长来自于胃肠道适应症，而另一款免疫学产品Tremfya在银屑病市场销售喜人。2016年11月，辉瑞推出了Remicade仿制药，这是强生在美国面临的第一次大规模生物类似药竞争。尽管辉瑞提供了15%的折扣，但由于强生采取了激进的合同制，辉瑞Remicade生物类似药仍难以获得吸引力。在美国生物类似药市场发展初期，辉瑞就向强生提起了一场非常关注的诉讼。强生后来试图驳回诉讼但失败了。去年，法院由于COVID-19大流行推迟了部分诉讼程序。7、Opdivo制药商：百时美施贵宝2020年销售额：69.9亿美元关键专利到期时间：2028年Opdivo是全球第一个获批的PD-1抑制剂，上市最初几年，其销售额领先Keytruda，但在2018年被后者赶超。2020年，Keytruda销售额达到143.8亿美元，而Opdivo仅70亿美元，较上一年下降3%。去年Opdivo打入新诊转移性非小细胞肺癌市场，在同时获得FDA的2项批准后，Opdivo现在可以与BMS另一款免疫疗法Yervoy一起用于PD-L1阳性患者，并与Yervoy联合化疗用于一线患者，而不管其肿瘤PD-L1状态如何。Opdivo在胃癌方面也领先于Keytruda。今年4月，Opdivo在同类药物中率先赢得FDA批准，用来医治先前未经治疗的胃癌、胃食管连接部癌和食管腺癌。今年5月，Opdivo成为首个被批准作为食管癌或胃食管连接部癌术后辅助治疗的癌症免疫疗法。BMS希望能够通过新的药物组合来巩固Opdivo的地位，这中间还包括一种新的检查点抑制剂LAG-3抗体relatlimab。在最近的ASCO年会上公布的3期多个方面数据显示，Opdivo+relatlimab组合比Opdivo单药治疗更能延缓转移性黑色素瘤的进展。该公司还将该方案推进到了辅助治疗的后期临床。Evaluate Pharma在去年4月的一份报告中预测，到2026年，Opdivo的全球销售额可能达到117.5亿美元。根据BMS最近提交的证券文件，Opdivo将在2028年失去美国市场的独占权。开发Opdivo生物类似药的制药商包括悉尼NeuClone制药公司、瑞典Xbrane生物制药公司、中国的绿叶制药公司。并购方面，BMS一直在进行谈判，寻找更多的重量级药物来推动其长期增长。去年，BMS以131亿美元收购了MyoKardia，获得了心脏药物mavacamten，Evaluate Pharma此前预测，该药在2026年的销售额可能达到20亿美元。8、dolutegravir制药商：葛兰素史克2020年销售额：60亿美元关键专利到期时间：2027年至2029年Dolutegravir是GSK合资企业ViiV Healthcare旗下HIV药物组合中的主要药物。但随着马上就要来临的2028年专利悬崖，该公司现在将赌注押在长效注射剂上，而不是每日服用的片剂上。这些药物将在2027年dolutegravir专利到期后面临仿制药竞争的压力。目前有两项专利保护dolutegravir，一项是2027年到期的分子专利，另一项是2029年到期的晶型专利。GSK年报显示，在2017年，晶型专利面临了来自迈兰、Cipla、山德士、雷迪博士等仿制药巨头的挑战，这一些企业声称该专利无效，称它们的仿制产品并没有侵权。文件称，GSK已与迈兰（现为晖致）和Laurus达成协议。该公司还对其他被告提起了专利侵权诉讼。与此同时，GSK现在正着眼于更方便的长效注射剂，而不是日常药片，以填补市场空白。在经历了2019年的挫折之后，该公司最终获得了FDA的批准，为已实现病毒学抑制的HIV患者提供每月一次的长效注射疗法Cabenuva，该药结合了ViiV的cabotegravir和强生的rilpivirine。在HIV领域，GSK有吉利德和默沙东2个重量级竞争对。这2家公司在3月份宣布，计划将双方的抗病毒药物——吉利德lenacapavir和默沙东islatravir联合起来，开发每周一次的口服疗法和每三个月一次的注射疗法。

  9、Ibrance制药商：辉瑞2020年销售额：53.9亿美元关键专利到期时间：2027年乳腺癌药物Ibrance多年来一直是该公司的一款关键重磅产品。辉瑞预计，该药在2027年之前不会失去美国的市场独占权，但这并不能阻止仿制药商制定仿制计划。早在2019年，多家仿制药商就通知辉瑞，他们已申请仿制批准，辩称该药的两项关键专利无效。其中一项有争议的专利最近获得了4年的延长期至2027年，而该药物的新型专利将于2034年到期，现在也面临专利挑战。Ibrance是辉瑞致力于保护的一个重要品牌。该药在2020年实现销售额53.9亿美元，同比增长9%。不过，诺华Kisqali和礼来Verzenio正在对该药施加压力。Ibrance在2021年第一季度销售额下降了7%，但辉瑞将下滑归因于该药患者援助计划的入组人数增加，因为患者正遭受与COVID-19相关的经济困难。为了加强其肿瘤投资组合，辉瑞在2019年以114亿美元收购了抗癌药公司Array BioPharma。10、Januvia和Janumet制药商：默沙东2020年销售额：53亿美元关键专利到期时间：2022年至2023年失去Januvia/Janumet特许经营的独占权将对默沙东产生重大影响。在过去的9年中，默沙东的畅销2型糖尿病药物Januvia（西他列汀）及其复方药Janumet（西他列汀+二甲双胍），在全球的收入达53亿到61亿美元。但随着2019年和2020年销售额分别下降7%和4%，以及2023年1月即将面临失去市场独占权，这2款药物正在走下坡路。多年来，默沙东不遗余力地保护其对Januvia和Janumet的专利。默沙东在美国与包括迈兰（现为晖致）和Par制药公司在内的多家仿制药商展开了长期的法庭斗争。但默沙东仍有希望延长对Januvia的独占期，该公司在2020年度报告中披露，另一项专利涉及“特定磷酸盐和多晶型西塔列汀”。Par制药公司已对这项专利发起挑战，而该专利直到2027年才到期。此外，Janumet的磷酸盐和多晶型配方专利直到2029年才到期。虽然2型糖尿病市场正在迅速扩张，但Januvia并不处于有利地位。最近的优势力量来自礼来的Trulicity（度拉糖肽），该药去年销售额增长24%达到了50.7亿美元；诺和诺德的Ozempic（司美格鲁肽）也在增长迅速，2020年销售额增长一倍多达到34亿美元。11、Trulicity制药商：礼来2020年销售额：51亿美元关键专利到期时间：2027-2029礼来的Trulicity是2型糖尿病重磅产品。尽管去年第三季度因COVID-19而大跌，但在2020年的总销售额增长了24%，达到57.7亿美元。这使得Trulicity成为2020年全球排名第15位的畅销药，这也是该药首次突破50亿美元销售额。Trulicity是礼来寄予厚望的一款GLP-1受体激动剂，于2014年9月进入市场，当时该公司刚刚失去了2款明星药——抗抑郁药物Cymbalta和骨质疏松药物Evista的专利保护，导致销售额大幅度地下跌。根据去年底公布的后期临床试验数据，tirzepatide能明显降低2型糖尿病患者的血糖和体重。尽管Trulicity的销量在一直增长，但礼来现在计划在一项多达12500名患者的头对头临床试验中，将tirzepatide与Trulicity作对比。但诺和诺德Ozempic已开始对Trulicity施加更大的压力，甚至是礼来寄予希望的tirzepatide。诺和诺德在今年5月向美国FDA提交了2.0mg剂量Ozempic用于强化治疗的申请。礼来方面，已于2020年9月获得了美国FDA对Trulicity高剂量（3mg和4.5mg）的批准。在今年的一项头对头试验中，礼来tirzepatide疗效已超越了诺和诺德Ozempic的标准剂量（1.0mg），但与目前等待FDA批准的2mg剂量相比，它的表现还没有定论。就目前而言，礼来仍靠着Trulicity高歌猛进。2020年2月，该药获得了FDA批准：用于降低2型糖尿病患者发生心血管事件的风险，无论他们是否患有心血管疾病。12、Prolia/Xgeva制药商：安进2020年销售额：46亿美元关键专利到期时间：2025年至2026年安进对专利悬崖并不陌生。在2019年，继前一年失去提升白细胞的药物Neulasta和治疗贫血的药物Epogen市场独占权后，安进收入下降2%，至234亿美元。该公司去年扭转了局面，尽管面临COVID-19的挑战，但销售额仍较2019年增长了9%。现在，由于几年内不可能会出现专利到期所致的巨额亏损，预计该公司将进入一个由新药推动的增长期，包括偏头痛药物Aimovig和最近新批准的抗癌药物Lumakras。但这一情况可能会在当下十年的下半期发生明显的变化，因为该公司面临着骨骼药物Prolia和Xgeva的预期专利到期损失，这2款药物去年共创造了46.6亿美元的收入。2款药物含有相同的活性成分denosumab，用于改善或保护骨质疏松症患者或接受各种癌症治疗的患者的骨骼健康。根据安进的年度文件，该公司已列出了2021年至2025年期间denosumab专利的到期时间。包括诺华仿制药单元山德士在内的许多公司都在开发denosumab的生物类似药。山德士正在进行3期试验，预计2022年7月结束。韩国的Samsung biopeis和中国台湾的喜康生技（JHL Biotech）等公司也在仿制denosumab。随着专利到期的临近，该公司肯定会寻求新药物的销售增长，以缓解专利悬崖之痛。其中2019年上市的新一代骨质疏松症药物Evenity，去年实现了85%的增长，达到3.5亿美元。此外，降胆固醇药物Repatha在2019年下调价格后，销售也获得了增长。与此同时，Lumakras在5月份刚刚获得了美国FDA批准，用来医治特定的非小细胞肺癌患者。作为全世界首个KRAS靶向疗法。13、Cosentyx制药商：诺华2020年销售额：40亿美元关键专利到期时间：2025年至2026年Cosentyx是美国第一款下一代银屑病药物尽管面临种种挑战，但Cosentyx通过增加适应症以及推出可提高医生及病人治疗体验和满意度的注射笔，成功地保持了领先于竞争对手的地位。在2020年COVID-19背景下，Cosentyx销售额增长了14%，随后在2021年第一季度又增长了11%，但免疫学领域的竞争也慢慢变得激烈。去年夏天，快捷药方公司（Express Scripts，2018年被美国保险医疗金融巨头信诺集团Cigna收购）将Cosentyx从其2021年处方集中删除，取而代之的是来自竞争对手礼来价格较低的产品Taltz。今年早一点的时候，Cigna又推出一项新的试点计划，为患者提供一张500美元的借记卡，以吸引其从Cosentyx转向Taltz。另一个下一代银屑病竞争对象是来自强生的Tremfya，该药在2019年达到重磅地位（10亿美元）。艾伯维的Skyrizi去年也取得了同样的成绩。此外，价格较低的生物类似药，如针对强生Remicade的生物类似药已经上市了几年，针对艾伯维Humira的生物类似药也将于2023年在美国上市。目前，有多药药企正在开发Cosentyx的生物类似药，这中间还包括来自中国的2家公司百奥泰（Bio-Thera）和君实生物（Junshi Biosciences）。随着Cosentyx的市场独占期接近尾声，诺华未来将依靠多元化的投资组合。Cosentyx是该公司去年最畅销的药物，但其销售额仅占诺华2020年487亿美元收入的8%。在去年，诺华有14种药物的销售额突破了10亿美元大关。14、Entyvio制药商：武田2020年销售额：40亿美元关键专利到期时间：2025年至2026年在克罗恩病（CD）/溃疡性结肠炎（UC）市场上，与艾伯维Humira和强生Stelara等产品竞争并不是特别容易。但武田Entyvio通过在全世界内获得批准而取得了重大进展。2019年，Entyvio在UC方面迎来了一个改变游戏规则的优势，在一项与Humira进行的头对头临床试验中，Entyvio显示出了卓越的疗效和安全性。在2020年，Entyvio销售额达到40亿美元，较上一年增长幅度达29%。鉴于其增长轨迹，武田将充分的利用Entyvio最后几年的市场独占期。Entyvio是武田销售额最高的产品，但该公司并没有过度依赖这款药物。在上一个财政年度，武田还有别的5个药物的出售的收益超过了10亿美元。其中一个是抗癌药Velcade，该药在2019年失去了市场独占权。另一个是暴食症药物Vyvanse，将在2023年失去市场独占权。当Entyvio专利到期之际，武田将会感觉到压力，特别是因为其研发管线中没有一点候选药物处于2/3期临床开发治疗UC。15、Victoza制药商：诺和诺德2020年销售额：30亿美元关键专利到期时间：2022年至2023年在过去几年里，诺和诺德赶在GLP-1受体激动剂Victoza（利拉鲁肽）跌入专利悬崖之前，加速了另一款GLP-1药物semaglutide（司美格鲁肽）的特许经营。去年，2款semaglutide产品Ozempic（皮下注射剂）和Rybelsus（口服片剂）的总销售额接近40亿美元。Victoza于2010年首次获得批准，在2020年创造了187.4亿丹麦克朗（约30亿美元）的收入，而Ozempic的收入为34.2亿美元。与此同时，2019年底批准的口服药物Rybelsus在2020年创造了3亿美元收入。诺和诺德在5月初的报告中称，在2021年第一季度，Rybelsus的销售额以固定汇率计算，与2020年同期相比，猛增了247%。该公司在其2020年年报中表示，Victoza的活性成分专利将于明年在日本到期、2023年在美国和德国到期，而在中国已经到期。但当关键专利到期时，诺和诺德可能并不会立即面临仿制药竞争。早在2019年3月，诺和诺德就与仿制药巨头梯瓦制药解决了一项专利纠纷，以避免在2023年底之前向市场推出仿制药。同年6月，FDA扩大了Victoza的批准范围，将10-17岁2型糖尿病儿童和青少年也纳入治疗人群。迈兰（现为晖致）也将目光瞄准了Victoza，该公司去年试图挑战Victoza专利8114833，该专利涵盖药物配方及制造，2026年初到期。迈兰声称这项专利无效，因为它涉及一项显而易见的发明。在GLP-1战线方面，诺和诺德一直在努力开发semaglutide，不管是Ozempic、Rybelsus，还是最近新批准的肥胖症药物Wegovy，后者是高剂量（2.4mg）版本的semaglutide。特别值得一提的是，诺和诺德也正在开发semaglutide治疗阿尔茨海默氏症（AD）。去年底，该公司宣布了这项计划，将启动3期临床试验，评估14mg口服semaglutide治疗早期AD患者。

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