2022年12月14日，国家药品监督管理局发布了《药品标准管理办法（征求意见稿）》（以下简称《办法》）。该《办法》是一个管理性和纲领性的文件，明确了不同层级药品标准关系，药品标准管理工作的基本原则、管理职责和工作程序等，同时按照药品标准全生命周期管理为主线，明确生命周期内的标准管理工作内容。深入了解药品标准管理相关法规及其要求，是从事药品研发、注册等相关工作的业内同仁的重要一课。

  亦弘同学会于2023年3月组织了“《药品标准管理办法》法规分享与问题探讨”线上沙龙，特别邀请了校友中药品注册领域的专家，解读药品标准管理法规并进行问题探讨。

  《中华人民共和国标准化法》（以下简称“标准化法”）中提到的标准包括国家标准、行业标准、地方标准、团体标准和企业标准，其中国家标准分为强制性和推荐性。标准化法实施条例中也提到了大家较为熟悉的药品标准，属于国家强制性标准，即必须要执行的标准。药品在研发的过程中，质量标准是确保产品质量最为关键的研发活动之一，由一系列的检验项目、有关分析方法，以及制定的可接受标准组成。对于原料药、原液或制剂，需要根据其适用用途制定可相适应的可接受标准及检验项目。

  一般而言，质量标准由药品生产企业或上市许可持有人提出和论证，并报药监机构批准。药品质量标准的建立贯穿整个研发生命周期，从最初的临床处方到最终的上市处方，是一个不断优化的过程。此外，在工艺角度上，从前期的实验室规模逐步放大到最终的商业规模，亦是体现了申请人和生产企业对工艺的探索、认知和优化。同时，需通过不同类型的质量研究及稳定性研究，了解药品在整个生命周期中的理化性质及稳定性。

  在药品质量标准建立的过程中，应遵循相应的技术指导原则，如ICH Q6A 、Q6B。对原料药中的工艺杂质，应主要通过原料的质量标准进行控制。原料药工艺杂质不随原料药或制剂的储存/运输而增加，制剂中一般只需控制降解杂质，不控制原料药中的工艺杂质。

  药品质量标准的建立，并非通过一或两批数据进行建立。在整个研发过程中，其需要大量数据，通常采用统计分析方法进行质量标准的建立。不同研究阶段需考虑的情况和重点或许不完全相同，如在早期临床研究阶段，整个产品及其质量标准、工艺可能仍处于研发阶段，只能基于有限的稳定性数据及对产品有限的了解以制定相应的质量标准。同时，需确保注册的灵活性，即通过内部较严格的控制确保整个临床过程中患者的安全和临床用药的质量；并密切关注在临床期间积累更多的稳定性数据，了解在稳定性研究中药品降解产物的变化情况，进而通过对工艺的了解，逐步完善对产品的了解。

  在III期后段或接近BLA时，CQA 及整个工艺、质量控制策略的完善一般主要结合早期了解的稳定性知识，、生产工艺能力和相应技术指导原则，制定与早期相似或更严格的质量标准。在产品可能涉及的全球申报阶段，部分企业会递交统一的质量标准。在各药监机构审评过程中，基于其考量或相关要求，可能会出现递交的质量标准与最终的质量标准有差异，从而导致同一产品在不同国家有不同的质量标准。对企业而言，对于要求额外检测项的药监机构，需按照其要求，在质量标准中增加所需检测项并制定合理的检测依据以满足全球药品供应。质量标准研究的过程涉及到多个类型的质量标准，如内控标准（用于企业的内部研究和内部放行，可能会严于或等同于放行标准）、放行标准（主要适用于最终产品的检测和放行）、货架期标准（一般情况下，需保证产品在有效期内仍可以符合要求，即需与注册标准相一致）、国家药品标准（属国家药监部门颁布的药典标准或药品标准）、注册标准（由生产企业或药品上市许可持有人来论证，经药监机构审评核准，且针对特定申请人、特定产品的个性化质量标准）。

  2016年总局办公厅公开发布了《药品标准管理办法（征求意见稿）》；2017年12月再次发了征求意见稿，其间也有关于《办法》的修订问题、征求行业内的建议及相关座谈；2022年12月，国家药监局又进一步征求意见。相较2017年，2022年一稿涉及部分要求的合并及新增的章节，也进一步明确了药监机构在《办法》中的相关职责及法规。

  《办法》主要涵盖了国家药品标准的规划、立项、制定、修订、批准、颁布、实施、废止等生命周期过程中的相关要求。药品注册标准中也提到要按照药品注册相关法规执行，地方标准则参照本法规实施和执行。第四条中也提到了药品标准的定位。国家药品标准中的品种标准、药品注册标准及地方药品标准通常应当符合《中国药典》中的通用技术要求。此外，《中国药典》收载的指导原则通常可作为提高药品质量控制水平的推荐性技术要求。在实施过程中，考虑到业界可能会提出的问题，建议能更加明确《中国药典》通则等要求，即进一步明确区分强制性要求和推荐性要求。同时，因公司的同类产品可能都涉及从工艺或其他方面的个性化考量，建议允许企业根据产品工艺和自身特点，提出合理依据和意见，允许与国家药品标准有不完全一致的地方，前提是申请人有充分的数据和论证。

  在征求意见稿中提到明确药品标准管理的总原则、不同层级药品标准的关系，新增明确了药品标准管理过程中各方的职责，再次强化了上市许可持有人在标准提高和生命周期维护过程中主体责任的落实。国家药品标准的建立，不仅涵盖企业相对熟悉的常规流程，而且也应该包括特殊情况下可执行的快速制定或修订的通道。

  《办法》中同样明确了药品标准管理各方的职责。国家药品监督管理局负责组织、制定相关管理制度，并且会同国务院卫生监管部门组织药典委，负责国家药品标准的制定和修订、颁布和废止，依法监督和指导药品标准的制定和管理工作。

  国家药典委员会负责编制、修订和编译《中国药典》及配套标准，制修订其他国家药品标准，参与拟定药品标准管理的相关制度和工作机制，负责协调药典委各专业委员会并提供相关的服务保障。

  药典委划分为执委会和专委会，执委会主要负责审议和通过药品标准发展战略及重大决策事项，专委会则负责本专业药品标准的评审及相关问题。标准制定的过程会涉及一些标准物质，中国食品药品检定研究院不仅负责样品检验和标准复核，而且负责标定国家药品的标准物质。此外，在标准制定及后期的组织实施中，省级药监部门负责落实相关职责并制修订地方的标准。

  作为药品上市许可持有人，需强调在国家药品标准制定过程中的职责和责任。第一章总则第六条提出鼓励企业参与药品标准制定工作，提供合理的意见和建议。在制定过程中也需申请上市许可持有人提供相关技术资料或样品以支持研究。此外，上市许可持有人或生产企业应及时评估，持续提高并完善药品质量标准。在产品生命周期中，不仅要制定、申请获得批准质量标准，而且需在后期的上市监测中持续完善、不断提高药品质量标准。当国家药品标准的征求意见稿发布后，也需积极参与。为鼓励单位积极参与，征求意见稿中原则上应标注积极参与单位的相关信息。

  国家药品标准颁布后，药品上市许可持有人或生产企业应及时评估其生产的药品质量标准、及对国家药品标准的适用性。药品上市许可人原则上需根据相关法规的要求对不适用的部分进行修订。涉及到上述变更，可通过补充申请或备案相关程序进行申报或获得批准。

  随着2020版《中国药典》的实施，也发布了2020年第80号公告，其第九条提到药品上市许可持有人或生产企业应做好执行本版《中国药典》的准备工作，对在其执行过程中发现的问题及时向国家药典委员会报告，同时应以持续研究完善药品质量标准、不断提高药品质量控制水平为责任和目标。

  在标准起草、复核、最终标准公开征求意见的整个过程中，企业都可积极参与。最初，企业可根据评估向国家药典委递交“国家药品标准提高课题立项建议”；早期起草时，有相关企业内的专家参与，企业也可提供相关的意见和建议及样品等。当遇到重大技术问题时，可邀请企业内的专家进行相关讨论。当最终审议的征求意见稿发布后，企业可在1- 3个月的公示时间去反馈相关意见和建议。在整个药品国家药品标准制定的过程中，监管部门希望企业能够从头至尾积极参与，提出相关意见和建议。

  《办法》中另提到，当涉及药品安全、公共卫生等重大突发事件、一致性评价品种时，可根据需要启动国家药品标准加快制修订程序，在保证国家药品标准制定或者修订质量的前提下加快进程。《中国药典》及其增补本经国务院药品监督管理部门批准后颁布实施。一旦颁布后，需要进行相关评估并实施，药典的增补本和对应现行版具有同等的法律效力。在2017年版的《办法》中，第四十条指出国家药品标准颁布后，一般给予药品生产企业6个月的标准执行过渡期，在新版征求意见稿中并没有这条。作为药品上市许可持有人或生产企业，应如何衡量“评估”及申报的时限或相关要求？企业也可相应参考部分法规，如2020年第80号公告中指出药品应当符合国家药品标准，其中包含研制及后续的上市经营、使用和管理过程。《中国药典》也指出是自发布之日起，上市药品应符合本版药典的相关技术要求。

  自本版《中国药典》实施之日起提出的注册申请，原则上其相应的申报资料应符合药典相关要求。在实施日前（2020年12月30日）已受理但仍在技术审评过程中的，应是自实施之日起按照相应的技术指导、法规要求补充技术资料。在药典发布之日后、实施之日前，可按照原药典的相应要求批准上市。批准上市后，药品上市许可持有人需要进一步的评估，以确保在批准后6个月内符合药典的相关要求。

  《药品标准管理办法》指出药品应符合国家药品标准或经国家药品监督管理局核准的药品质量标准。药品注册标准提供了额外的依据：对于申报注册品种的检验项目或指标不适用于药典的，其申请人应当提供充分的、支持性的数据进行论证。除国家药品标准外，还有地方标准。省级药品监督管理部门负责地方标准的制修订，主要包含地方药材标准，如中药饮片炮制规范及医疗机构制定制剂标准。若地方药品标准新增了国家标准物质无法满足的品种，则需要由所在省、自治区、直辖市的药监机构负责统筹安排制备、标定、保管、分发和使用。如上所述，中检院负责国家药品标准物质的标定。

  地标颁布后，省级药监部门同时也会组织对相应的地方标准展开合规性审查。《办法》中罗列了一些禁止情形/禁止收载的品种，例如，无本地区临床习用历史的药材、中药饮片，或已有国家药品标准的药材、中药饮片及中成药，或从国外进口引进、引种到我国的动植物、矿物产品等，都是禁止收载到地方标准的品种。

  在某些情形下，药品标准应予以废止，例如，国家药品标准颁布实施后，同品种的原国家药品标准、上市许可终止的药品标准，以及药品的安全性、有效性和质量可控性不符合要求的药品标准。另一种情况是地方标准，当地标收载入国家标准并颁布实施后，该地方标准自行废止（上升为符合标准的国家药品标准）。在监管过程中，被监管单位应给予充分配合，不得拒绝和隐瞒药品标准实施的情况。此外，第四十条中提到药品标准所设的各项规定，适用于符合《药品生产质量管理规范》要求生产的药品。任何违反GMP的条件，或是未经批准添加物质所生产的药品，即使其符合国家药品标准或是药品注册标准，亦不能认为其符合规定，因其不符合药品标准规定的前提。在法规中，大量的篇幅描述了国家药品标准的制修订的流程、生命周期维护及相关方的职责。

  药品注册标准由生产企业或上市许可持有人提出和论证后，交由国家药监机构进行标准复核/技术审评、后续的批准编码、管理，以及上市后变更维护，都是药品注册标准生命周期中必不可少的部分。作为品种档案中非常关键的部分，希望未来药品注册标准有类似的管理流程且生命周期管理的工作程序会有相关的法规进行统一和要求，在研发过程中给药品上市许可持有人或生产企业一些法规参考。

  药品标准在实施过程分为两大类，一是比如在境内进行相关申报的产品主要涉及注册标准、放行标准、货架期标准及内控标准。在实施过程中，如何理解几种标准之间的相关关系？目前缺乏真正统一的法规以将药品研发中涉及的相关质量标准的定义及相关要求进行描述。同时，进行了越来越多的国际协调，随着 ICH Q12或Q14未来在中国的实施，分析方法也会有一些既定条件。较为熟悉的化药生产工艺信息表和生物制品的制造与检定规程中也有关于分析方法部分的阐述。

  关于各个文件中不同的质量标准定义，希望能给予企业更好的指导。随着企业研发能力的加强，越来越多的企业生产出的药品不仅供应中国市场，更多的考虑是全球供应。在全球供应过程中，可能还会涉及到国际标准的协调。如有国际协调的标准，将有助于企业在药品进行放行时，采用统一的标准保证药品的全球供应。例如，中国药典和美国药典关于注射液“可见异物”项的要求有差异，如在中美进行全球申报，要同时考虑注册时国家药典要求的不同。企业在最初研发及质量标准制定的过程中，需进行统筹规划、差异性研究、制定相应的控制策略及注册策略。

  随着科技的发展，企业有更多创新产品质量标准建立。一方面，国家药监局药审中心发布了许多关于创新产品的相应技术指导原则，包括产品在生产技术、质量研究及标准制定等过程中的技术考量。另一方面，从企业角度来看，建立创新产品质量标准最初一般会基于对产品较有限的理解和数据，即较适合当时阶段的质量标准，旨在将这种创新产品更快、更好地造福患者。此外，有些特殊产品在研发过程中会存在潜在的安全性评估，例如：慢病毒的插入突变需要较长期的临床观察才会有关于安全性评估较为充分的定论。第三条不仅适用于创新产品，或也适用于以标准程序上市的产品。一般情况下，需要在上市一定数量批次后，对质量标准进行再评估，即上市后标准的持续完善并提高。总之，特别是对于创新产品，标准建立在对产品的整个研发、临床、上市及上市后监测的阶段、对产品逐步进行了解、对新科技、新理论充分应用的基础上。作为上市许可持有人或生产企业，当在不同国家进行上市或注册申报的过程中，目前遇到的问题包括企业内部同一药品要采用不同的质量标准或合并的、冗繁的内控标准进行控制。

  在国际协调、技术协调的情况下，如能够实现同一药品同一套质量标准，并进行全球供应是较为理想的，也有助于在全球实现更好、更快地产品供应。

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