-确定生产的起始点的应符合 GMP要求 - DMF参考，文档及药典 API 需要说明 也许是 ≠ DMF或 MA文档所规定的 （1.1） 每个人 （2.10） （2.14） MP 从一开始（活性成 分的引入） 质量管理原则 （简介篇. 1），4.2 主管层 （质量管理原则） （质量管理原则）

  本报告中的观点仅代表著者观点，不能作为欧 盟药品管理局及其科学委员会的观点而理解或 引用。

  制剂 ‹ 制剂的生产应得到 成员国相关主管部 门的批准（人用药 2001/83/EC 法令 40条） ‹ 放行应通过“有资格 的人员”

  GMP原则 ‹ 欧盟药品管理法规第4卷第 II部分讲述GMP要求细则 ‹ 制剂生产厂负责监督GMP 强制实施（2001/83 法令 中的46条）

  其符合GMP要求，一 般每2-3年检查一次 （ 2001/83 法令第 111条款以及2003/94 法令第3条） ‹ （每次检查结束后如 果符合要求）各国主 管部门颁发生产许可 证和GMP证书 ‹ 检查不能取代企业本 身遵循GMP的义务

  确保原料药厂商符合 GMP要求 ‹ 或者通过检查，可以按照 基于风险的方式以个案实 施。（2001/83指南第 111条） ‹ 检查并不能取代企业本身 遵循GMP的义务 ‹ 每次检查结束后若符合 要求，主管部门会颁发 GMP证书

  - 非关键步骤的生产记录和实验室控 制记录可以由有资质的生产人员审核 - QU可以委托生产部全权放行中间 体并对之负责

  剂必须： – 通过欧盟本地经相 关主管部门（“监管” 机构）批准的企业 进口 – 在进口场所检测

  API - 批包装记录：单独的文件 - 批生产记录和控制记录 - 第二个人对测试记录的检查 否 （6.52） 一个文件 （6.5） 必须 （6.60 ）

  = 制剂生产的全部过程 中的所有过程 ‹ 进出口、全部或部分 生产、分装、包装或 贴标签，都需要经过 批准 ‹ 即使是半成品的制剂 也需要经过批准

  / 自检： 独立性， 指定范围，能胜任人员 - 年度产品质量回顾（支持是 否需要验证的决策）

  Q7A 指南（三部 分 欧盟-日本-美国）= 欧盟药品管理法规第4 卷的第II部分 ‹ 对PIC/S国家、美国和 日本同样的技术要求

  （2003/94法令及欧盟 药品管理法规第4卷） ‹ 与PIC/S要求相同 ‹ 与WHO要求相同 ‹ 与美国FDA和日本厚 生省的要求有些技术 差别

  物理加工…（疫苗、BDP等除外） 内部的开放系统 无副产品 患者使用 对所有生产阶段来控制（从起始 物料开始）– 回顾性控制 所有工艺步骤的验证 欧洲药典规定的纯化水/欧洲药典规 定的注射用水 返工：除非有特殊情况 生产和控制记录由质控部审核

  样品容器: 标签说明 说明最初存放样品的 容器 说明样品容器类型

  - 没有针对有害物或高致毒原料的专属 性检查（分析证明报告、肉眼检查、 论证、文件）

  API - 基于对所有容器中 个体样本的检测鉴定 已完成的批次物料 - 起始物料鉴定的统 计学取样 否 （7.30, 7.33） 是 （没有特别的条件） MP 是 （Ann. 8.2） 仅对验证程序已建立的环节 （针对QA体系对原料供应商 及可追踪性的诸多要求…） 对代理商及注射剂用SM不需 要（Ann. 8.2, Ann.8.3）

  API - 避免人员及物料从一个地方转移到 另一个地方的交叉污染 - 建筑物及设施的卫生以及设备的维 护有专门的负责人 - 为避免润滑剂, 热流体或冷冻剂引 入风险所采取的措施（食品级） （4.42） （4.71） （5.14）

  API - 必须知道关键物料的最初生产 商 对已批准及评估过的供应商进 行质量再评定：

  供应商提供的分析证明报告 对开始三批及中间批次进行的 全面检测

  充分了解供应商情况的职员，与其 协商建立所有生产和质控相关的规 格说明，包括：生产操作、标识和 包装要求及投诉和退货程序

  = 仅针对从界定的 “起始物料”开始的生产 部分 ‹ 所说的生产包括 “全部 或部分生产、进口、分 装、包装、贴标签、重 包装、重贴标签” ‹ 举例： – 化学合成过程中的 化学中间体“n-2” – 发酵工艺中的工作 细胞库

  • • • • • • • • • 合成，发酵，提取，纯化，结晶… 外部的封闭体系 副产品 用于制剂生产 控制依赖于工艺和生产阶段 – 中间过 程控制 – 杂质概况 关键工艺步骤的验证 饮用水/纯化水/注射用水 返工：典型 关键工艺步骤的批记录由质控部审核

  活性成分 ‹ 生产商不需要批准 许可除非在有些成 员国内或针对某些 特定原料药（如生 物药或无菌活性成 分） ‹ 由指定的授权人放 行

  特定的保留时间，不仅针对重大生产活动 文件还包括其他重要文件记录（验证、放 大生产、技术转让报告、质控及发送）

  API - 设备在清洁、维修保养和使用的过程 要求记录的项目，如：时间、样品 、批号 主生产指令： 由第二个人检查 / 每个步骤完成、全 部工艺完成以及贮存的时间限。

  EUDRALEX 第4卷 – 人用和兽用制剂：药品生产质量管理 规范 ‹ 制剂（MPs）：第I部分 – 对制剂和赋形剂 的基础要求 ‹ 原料药：第II部分 – 对作为起始物料的活性 物质的基本要求

  API -在受限区域的不合格物料 非必须 （7.44 鉴定及隔离体 系, 10.11） 为以后的使用 （8.11） MP 是 （5.61） 为特定的批次生产 （5.34）

  API - 混合批次/ 回收批次 - 在严控下残留物仍被带到合格 批次中 -要求贮存在洁净干燥条件下 一般描述清晰 （8.4部分） 可接受 （8.50） 无 （10.10） MP 有限 （5.63 到 5.65） 否 （Ann. 9.2） 有 （3.19）

  关键人员和计算机系统人员的协作、防止 计算机崩溃采取的替代措施、转包、独立 安全地点备份、数据保存时间及准确性、 作为验证的一部分需要计算机和人工并行